Den amerikansk byggede vandvej over Isthmus i Panama, der forbinder Atlanterhavet og Stillehavet, indvies med passagen af det amerikanske fartøj Ancon, et last- og passagerskib.
Bosætternes hastværk til Californien og Oregon i midten af det 19. århundrede var den første drivkraft fra det amerikanske ønske om at bygge en kunstig vandvej over Mellemamerika. I 1855 afsluttede De Forenede Stater en jernbane over Isthmus i Panama (dengang en del af Colombia), hvilket fik forskellige parter til at foreslå planer for bygning af kanaler. I sidste ende tildelte Colombia rettigheder til at bygge kanalen til Ferdinand de Lesseps, den franske iværksætter, der havde afsluttet Suez-kanalen i 1869. Byggeriet på en kanal til havsniveau begyndte i 1881, men utilstrækkelig planlægning, sygdom blandt arbejderne og økonomiske problemer kørte Lesseps 'selskab konkurs i 1889. Tre år senere erhvervede Philippe-Jean Bunau-Varilla, en tidligere chefingeniør for kanalarbejdet og en fransk statsborger aktiverne i det nedlagte franske selskab.
Ved århundredeskiftet blev den eneste besiddelse af den isthmiske kanal imperativ for De Forenede Stater, der havde erhvervet et oversøisk imperium i slutningen af den spansk-amerikanske krig og søgte evnen til hurtigt at flytte krigsskibe og handel mellem Atlanterhavet og Stillehavet oceaner. I 1902 godkendte den amerikanske kongres køb af det franske kanalselskab (i afventning af en traktat med Colombia) og tildelte midler til kanalens konstruktion. I 1903 blev Hay-Bunau Varilla-traktaten underskrevet med Columbia, der gav den amerikanske brug af territoriet til gengæld for økonomisk kompensation. Det amerikanske senat ratificerede traktaten, men det colombianske senat, der frygter et tab af suverænitet, nægtede.
Som svar gav præsident Theodore Roosevelt stiltiende godkendelse til en panamansk uafhængighedsbevægelse, der i vid udstrækning var konstrueret af Philippe-Jean Bunau-Varilla og hans kanalselskab. Den 3. november 1903 udstedte en fraktion af panamanere en erklæring om uafhængighed fra Colombia. Den US-administrerede jernbane fjernede sine tog fra den nordlige ende af Colón, og strandede således colombianske tropper, der blev sendt til at knuse oprøret.Andre colombianske styrker blev afskrækket fra at marchere mod Panama ved ankomsten af det amerikanske krigsskib Nashville.
Den 6. november anerkendte De Forenede Stater Republikken Panama, og den 18. november blev Hay-Bunau-Varilla-traktaten underskrevet med Panama, der gav USA en eksklusiv og permanent besiddelse af Panama Canal Zone. Til gengæld modtog Panama $ 10 millioner og en livrente på $ 250.000 begyndende ni år senere. Traktaten blev forhandlet af U.S. statssekretær John Hay og Bunau-Varilla, som havde fået beføjelsesbeføjelser til at forhandle på vegne af Panama. Næsten øjeblikkeligt blev traktaten fordømt af mange panamanere som en krænkelse af deres lands nye nationale suverænitet.
I 1906 besluttede amerikanske ingeniører at opføre en låskanal, og de næste tre år blev brugt på at udvikle konstruktionsfaciliteter og udrydde tropiske sygdomme i området. I 1909 begyndte selve konstruktionen. I et af de største byggeprojekter gennem tidene flyttede amerikanske ingeniører næsten 240 millioner kubikmeter jord og brugte tæt på $ 400 millioner til konstruktion af den 40 kilometer lange kanal (eller 51 mil lang, hvis den uddybede havbund i begge ender af kanalen tages i betragtning). Den 15. august 1914 blev Panamakanalen åbnet for trafik.
Panama skubbede senere til at tilbagekalde Hay-Bunau-Varilla-traktaten, og i 1977 underskrev U.S. præsident Jimmy Carter og den panamanske diktator Omar Torrijos en traktat om at vende kanalen til Panama ved udgangen af århundrede. En fredelig overførsel skete ved middagstid den 31. december 1999.
