Pontiac's Rebellion begynder, når en konføderation af indianske krigere under Ottawa-chef Pontiac angriber den britiske styrke i Detroit. Efter ikke at have taget fortet i deres oprindelige angreb indledte Pontiac styrker bestående af Ottawas og forstærket af Wyandots, Ojibwas og Potawatamis en belejring, der ville strække sig i måneder.
Da de franske og indiske krige sluttede i de tidlige 1760'ere, fandt indianere, der boede på det tidligere franske territorium, de nye britiske myndigheder for at være langt mindre forsonende end deres forgængere. I 1762 tiltrådte Pontiac støtte fra praktisk talt alle indiske stammer fra Lake Superior til den nedre Mississippi til en fælles kampagne for at udvise briterne fra de tidligere franske lande. I henhold til Pontiacs plan ville hver stamme beslaglægge den nærmeste fort og derefter gå sammen om at udslette de ubeboede bosættelser.
I april indkaldte Pontiac til et krigsråd ved bredden af Ecorse-floden nær Detroit. Det blev besluttet, at Pontiac og hans krigere skulle få adgang til det britiske fort i Detroit under foregivelse af at forhandle om en fredsaftale, hvilket gav dem en mulighed for at gribe magt til arsenalet der. Imidlertid lærte den britiske major Henry Gladwin om komplottet, og briterne var klar, da Pontiac ankom i begyndelsen af maj, og Pontiac blev tvunget til at begynde en belejring. Samtidig begyndte hans allierede i Pennsylvania en belejring af Fort Pitt, mens andre sympatiske stammer, såsom Delaware, Shawnees og Seneca, var parat til at bevæge sig mod forskellige britiske forter og udposter i Michigan, New York, Pennsylvania, Maryland og Virginia.
Den 31. juli angreb en britisk hjælpekspedition Pontiac's lejr, men led store tab og blev afvist i slaget ved Bloody Run. Ikke desto mindre var det lykkedes dem at give fortet i Detroit forstærkninger og forsyninger, som gjorde det muligt at holde ud mod indianerne ind i efteråret. De store forter ved Pitt og Niagara blev ligeledes holdt fast, men de forenede stammer erobrede otte andre befæstede stillinger. Ved disse forter blev garnisonerne udslettet, nødhjælpsekspeditioner blev afvist, og nærliggende grænseopbygninger blev ødelagt.
I foråret 1764 blev der sendt to britiske hære ud, den ene til Pennsylvania og Ohio under oberst Bouquet og den anden til de store søer under oberst John Bradstreet. Bouquet's kampagne mødtes med succes, og Delawares og Shawnees blev tvunget til at sagsøge for fred og bryde Pontiac's alliance. Efter at have undladt at overtale stammer i Vesten til at slutte sig til hans oprør, og uden den håbede støtte fra franskmændene, underskrev Pontiac endelig en traktat med briterne i 1766. I 1769 blev han myrdet af en Peoria-indianer, mens han besøgte Illinois. Hans død førte til bitter krigføring blandt stammerne, og Peorierne blev næsten udslettet.
