De første tilfælde af et encephalitis-udbrud rapporteres i New York City den 23. august 1999. Syv mennesker dør af, hvad der viser sig at være de første tilfælde af West Nile-virus i USA.

En klynge på otte tilfælde af St. Louis-encephalitis blev diagnosticeret blandt patienter i bydelen Queens i New York City i august 1999. De pludselige tilfælde af kritisk hævelse i hjernen blev kun fundet blandt ældre. På samme tid bemærkede folk et overdreven antal døde krager i hele byen. Andre fugle, inklusive eksotiske varianter, der huse i Bronx Zoo, blev også fundet døde.

Center for sygdomskontrol (CDC) blev indkaldt til at undersøge. De fandt ud af, at West Nile-virussen, der tidligere kun blev fundet i Uganda og Mellemøsten, var blevet påført af fugle i hele området, herunder rinser, ænder og ørne. Ud over fugle og mennesker har heste også været kendt for at være modtagelige for virussen, som spredes af myg.

Efter nærmere undersøgelse troede ofrene at have haft St. Louis encephalitis var faktisk blevet inficeret med West Nile. Det forårsager influenzalignende symptomer og kan være dødbringende hos både ældre og små børn. I slutningen af ​​sommeren var der 56 bekræftede tilfælde af West Nile i New York, skønt CDC vurderer, at 80 procent af mennesker inficeret med West Nile ikke viser nogen symptomer og derfor ikke ville søge lægehjælp.

I de efterfølgende år bevægede West Nile-viruset sig jævnt vestover over De Forenede Stater.